MOLECULAR MECHANISMS OF NON-AUTOIMMUNE HYPERTHYROIDISM


Konstitutiv aktivierende Mutationen des Thyreoidea stimulierenden Hormonrezeptors (TSHR) (Fig. 1A) sind häufig Auslöser der nicht-autoimmunen Hyperthyreose (NAH) und führen zur Aktivierung von G Protein-vermittelten intrazellulären Signalwegen. Der Beweis, das aktivierende TSHR Mutationen die molekulare Ursache für die NAH ist, wird ausschließlich durch in vitro Experimente ermittelt. Zurzeit ist es nicht möglich die detaillierten molekularen Mechanismen oder die physiologischen Aspekte der NAH in vivo zu untersuchen, da geeignete Modelsysteme fehlen. Mausmodelle wurden in der Vergangenheit genutzt, um die Auswirkungen der Hyperthyreose, durch exogene Zugabe von Schilddrüsenhormonen, zu bestimmen. Trotz der ähnlichen physiologischen Konsequenzen der Thyreotoxikose im Vergleich zur endogen induzierten Hyperthyreose führt die Zugabe von Schilddrüsenhormonen zur Umgehung der Hypothalamus- Hypophysen-Schilddrüsen Achse. Für eine optimalere Untersuchung der NAH werden durch uns Mausmodelle mit verschiedenen aktivierenden TSHR Mutationen generiert und phänotypisch charakterisiert. Abbildung 1B (Fig. 1B) fasst die phänotypischen Konsequenzen in einem Mausmodell mit einer aktivierenden TSHR Mutation zusammen.         

 

 

Constitutively activating mutations of the thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR) are the major cause for non-autoimmune hyperthyroidism (NAH) (Fig. 1A) and lead to activation of G protein mediated intracellular signaling. The evidence that activating TSHR mutations are the molecular cause of NAH is exclusively based on in vitro experiments. So far, it is not possible to analyze detailed molecular mechanisms or the physiological aspects of NAH without an in vivo disease model. Mouse models have been used in the past to study the effects of hyperthyroidism by inducing thyrotoxicosis via injection of exogenous TH. Despite similar physiological consequences of thyrotoxicosis and hyperthyroidism, these models bypass the negative feedback loop control of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. To mimic more closely the human disease we are characterizing mouse models endogenously expressing constitutively activating TSHR mutations. Figure 1B summarizes the phenotypic consequences in a mouse model expressing a constitutively activating TSHR mutation.

Figure 1: A) Three-dimensional model of the TSHR without the large extracellular domain. The majority of constitutively activating TSHR mutations (highlighted in red) is located in the seven transmembrane helixes (grey structures). B) Phenotypic consequences in a mouse model expressing a constitutively activating TSHR mutation over a one-year period.