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Leiterin der Nachwuchsgruppe 'Vaskuläre Remodellierung und Normalgewebsschutz'


Prof. Dr. rer. nat. Diana Klein

Institut für Zellbiologie (Tumorforschung)

Virchowstraße 173

45122 Essen

 

Tel.: 0201 723 83342

Fax: 0201 723 5904

E-Mail: diana.klein@uk-essen.de


Forschungsschwerpunkt


Vaskuläre Funktion/Dysfunktion in Abhängigkeit von ionisierender Strahlung

Ziel der Strahlentherapie ist es die Tumorlast maximal zu reduzieren oder zu eliminieren während das Normalgewebe von Strahlungsschäden verschont bleiben soll. Aber die hohe Eigenempfindlichkeit bestimmter normaler Geweben begrenzt oft die Anwendung kurativer Strahlungsdosen, so dass ein Lokalrezidiv und Fernmetastasen auftreten können.

 

Ionisierende Strahlung führt zu DNA-Schäden wodurch in erster Linie schnell proliferierende Tumorzellen geschädigt und abgetötet werden. Darüber hinaus hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass den Blutgefäßen eine ganz entscheidende Rolle bei der Strahlenantwort zukommt und die Blutgefäße somit ein vielversprechendes therapeutisches Target sein könnten. Die Strahlungsempfindlichkeit der Blutgefäße scheint dabei entscheidend von der Morphologie und damit von der Größe des Blutgefäßes abzuhängen.

 

Der Fokus der Forschungsarbeiten dieser Nachwuchsgruppe liegt auf der Bedeutung der Endothelzellen und der der therapieinduzierten Gefäßremodellierung für die Radiosensitivität. Es wird versucht entscheidende Signalmoleküle und mögliche Therapie-Strategien zu identifizieren, die einerseits die Gefäße bzw. die Endothelzellen im Tumor radiosensitivieren (um die Effizienz der Strahlentherapie zu verbessern) bzw. anderseits die Endothelzellen im Normalgewebe während einer Bestrahlung zu schützen (um das Risiko von Strahlungs-induzierten Normalgewebsschäden zu minimieren).

 

Bzgl. der Radiosensitivierung von Tumorendothelzellen liegt der Fokus auf dem Membranprotein Caveolin 1 (Cav1). Bei verschiedenen Tumorentitäten und besonders beim Prostatakarzinom kann man eine ganz charakteristische Umverteilung von Caveolins beobachten: Während der Tumorprogression (angezeigt durch den Gleason score) kommt es zu einer verstärkten Expression von Caveolin im Epithel und die Cav1-Expression im reaktiven Tumorstroma nimmt ab. Dabei bleiben die stromalen Gefäße bzw. Endothelzellen von dieser Caveolin-Umverteilung verschont. Interessanterweise förderten Caveolin1-defiziente Endothelzellen im Tumor das Tumorwachstum, weil die neugebildeten Gefäße einen angiogenen, weniger stabilisierten Phänotyp besitzen und eine höhere Gefäßdichte im Tumor aufweisen. Im Gegensatz dazu zeigte sich eine erhöhte Wachstumsverzögerung nach Bestrahlung des Tumors, was auf eine erhöhte Apoptoserate von Cav1-defizienten Endothelzellen zurückzuführen war. Dies führt zur Hypothese, dass eine Reduktion von endothelialem Caveolin die Strahlenantwort im Tumor verbessern könnte. Detaillierte Untersuchungen zu den molekularen und zellulären Mechanismen Caveolin1-induzierter Veränderungen in der Radiosensitivität von Tumor- und Normalgewebszellen ist Gegenstand aktueller Untersuchungen in Teilprojekt 12 des gerade verlängerten Essener Graduiertenkollegs  GRK1739.

 

 

Protektion von Normalgewebsschäden mittels mesenchymaler Stammzelltherapie

Der Anwendung einer kurativen Strahlendosis steht bei der Tumortherapie häufig die hohe intrinsische Empfindlichkeit des umgebenden Normalgewebes entgegen. Beispielsweise werden nach Thoraxbestrahlungen insbesondere entzündliche und fibrotische Veränderungen der Lunge als dosislimitierende Nebenwirkungen beobachtet. Derzeit ist keine ursächliche radioprotektive Behandlung verfügbar. Aktuelle Forschungsanstrengungen zielen daher darauf ab, das normale Gewebe während einer Radiotherapie zu schützen, um dadurch eine mögliche Steigerung der Strahlendosis zu erzielen.

Die Schädigung von Gefäß-Endothelien infolge einer Bestrahlung ist dabei wahrscheinlich ein zentrales Ereignis für die Pathogenese strahleninduzierter Normalgewebsschäden. In aktuellen Arbeiten untersuchen wir, inwiefern eine Therapie mit multipotenten mesenchymalen Stammzellen (MPSCs) strahleninduzierten vaskulären Schäden entgegenwirkt und damit einhergehenden Begleiterscheinungen (Pneumonitis, Fibrose) zu reduzieren vermag. Im Allgemeinen differenzieren Gewebe-spezifische Stammzellen vorwiegend zu dem Gewebetyp, dem sie entstammen; daher ist eine zentrale Arbeitshypothese, dass die therapeutische Applikation Gefäß-residenter multipotenter Stammzellen mesenchymaler Natur besonders gut geeignet sein könnte, um pathologische Prozesse an bestrahlten Blutgefäßen günstig zu beeinflussen.

Gefäß-residente MPSCs könnten für die autologe Stammzelltherapie beim Menschen von besonderem Interesse sein, da aus nur kleinen, wenigen Zentimeter langen Gefäßstücken vergleichbar mehr Zellen isoliert werden können als aus dem Knochenmark. Die Entnahme von Gefäßstücken etwa aus der Vena saphena oder aus der Arteria radialis wäre ein leicht auszuführender Eingriff. Die bisherigen Erfahrungen mit Gefäß-residenten Stammzellen zeigen weiterhin, dass diese relativ einfach aus der Gefäßwand isoliert und in Kultur expandiert werden können, um eine ausreichende Menge an Zellen für eine mögliche therapeutische Anwendung zu erhalten.

 

 

Ausgewählte Publikationen


  • Ketteler J, Wittka A, Leonetti D, Roy VV, Estephan H, Maier P, Reis H, Herskind C, Jendrossek V, Paris F, Klein D. Caveolin-1 regulates the ASMase/ceramide-mediated radiation response of endothelial cells in the context of tumor-stroma interactions. Cell Death Dis. 2020 Apr 9;11(4):228. doi: 10.1038/s41419-020-2418-z.
  • Steer A, Cordes N, Jendrossek V, Klein D. Impact of Cancer-Associated Fibroblast on the Radiation-Response of Solid Xenograft Tumors. Front Mol Biosci. 2019 Aug 13;6:70. doi: 10.3389/fmolb.2019.00070.
  • Steens J, Unger K, Klar L, Neureiter A, Wieber K, Hess J, Jakob HG, Klump H, Klein D. Direct conversion of human fibroblasts into therapeutically active vascular wall‑typical mesenchymal stem cells. Cell Mol Life Sci. 2019
  • Ketteler J, Panic A, Reis H, Maier P, Herskind C, Yagüe E, Jendrossek V, Klein D. Progression-related loss of stromal Caveolin 1 levels mediates radiation resistance of human prostate xenografts via the apoptosis inhibitor TRIAP1. J Clin Med 2019. In Press.
  • Shannan B, Matschke J, Chauvistre C, Felix Vogel F, Klein D, Meier F, Westphal D, Bruns J, Rauschenberg R, Utikal J, Forschner A, Berking C, Terheyden P, Dabrowski E, Gutzmar R, Rafei-Shamsabadi D, Meiss F, Heinzerling L, Zimmer L, Váraljai R, Howener A, Horn S, Klode J, Stuschke M, Scheffler B, Marchetto A, Sannino G, Grünewald T, Schadendorf D, Jendrossek V, and Roesch A. Sequence-dependent cross-resistance of combined radiotherapy plus BRAFV600E-inhibition Eur J Cancer 2019;109:137-153.
  • Zernickel E, Sak A, Riaz A, Klein D, Groneberg M, Stuschke M. Targeting of BRM sensitizes BRG1 mutant lung cancer cell lines to radiotherapy. Mol Cancer Ther. 2018. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-18-0067. [Epub ahead of print].
  • Hlouschek J, Ritter V, Wirsdörfer F, Klein D, Jendrossek V, Matschke J. Targeting of mitochondrial dicarboxylate carrier (SLC25A10) overcomes increased antioxidant capacity and associated radiation resistance induced by chronic-cycling hypoxia. Cancer Letters 2018. Sep 8;439:24-38. doi: 10.1016/j.canlet.2018.09.002.
  • Steens J. and Klein D. Current Strategies to generate Human Mesenchymal Stem Cells in vitro. Stem Cells Int. 2018. In Press.
  • Klein D. The tumor vascular endothelium as decision maker in cancer therapy. Front. Oncol. 2018. In Press.
  • Ketteler J, Klein D. Caveolin-1, cancer and therapy resistance. Int J Cancer. 2018 Mar 9. doi: 10.1002/ijc.31369.
  • Wiesemann A, Ketteler J, Slama A, Wirsdörfer F, Hager T, Röck K, Engel D, Fischer J, Clemens Aigner C, Jendrossek V, Klein D. Inhibition of radiation-induced Ccl2 signaling protects lungs from vascular dysfunction and endothelial cell loss. Antioxid Redox Signal. 2018; Accepted.
  • Klein D. iPSCs-based generation of vascular cells: reprogramming approaches and applications. Cell Mol Life Sci. 2017. Dec 14. doi: 10.1007/s00018-017-2730-7.
  • Steens J, Zuk M, Benchellal M, Bornemann L, Teichweyde N, Hess J, Unger K, Görgens A, Klump H, Klein D. In vitro generation of vascular wall-resident multipotent stem cells of mesenchymal nature from murine induced pluripotent stem cells. Stem Cell Reports. 2017;8(4):919-932.
  • Al-Refae K, Riffkin H, Wiel G, Handrick R, Klein D, Iliakis G, Jendrossek V. Activating Akt1 mutations alter DNA double strand break repair and radiosensitivity. Sci Rep. 2017;7:42700.
  • Panic A, Ketteler J, Reis H, Sak S, Herskind C, Maier P, Rübben H, Jendrossek V, Klein D. Progression-related loss of stromal Caveolin 1 levels fosters the growth of human PC3 xenografts and mediates radiation resistance. Sci Rep. 2017;7:41138.
  • Klein D, Steens J, Wiesemann A, Schulz FC, Kaschani F, Roeck K, Yamaguchi M, Wirsdörfer F, Kaiser M, Fischer J, Stuschke M, Jendrossek V. Mesenchymal stem cell therapy protects lungs from radiation-induced endothelial cell loss by restoring superoxide dismutase 1 expression. Antioxid Redox Signal. 2016 Aug 29. [Epub ahead of print]
  • Hess J, Unger K, Orth M, Schötz U, Schüttrumpf L, Zangen V, Gimenez-Aznar I, Michna A, Schneider L, Stamp R, Selmansberger M, Braselmann H, Hieber L, Drexler GA, Kuger S, Klein D, Jendrossek V, Friedl AA, Belka C, Zitzelsberger H, Lauber K. Genomic amplification of Fanconi anemia complementation group A (FancA) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): Cellular mechanisms of radioresistance and clinical relevance. Cancer Lett. 2017;386:87-99
  • Almoussa M, Stoll V, Klein D, Ergün, S. Generation of Antigen-Presenting Cells from Human Vascular Adventitia-Resident Progenitors. Int J Stem Cell Res Ther. 2016;3:040. [In press]
  • Stanurova J, Neureiter A, Hiber M, de Oliveira Kessler H, Stolp K, Goetzke R, Klein D, Bankfalvi A, Klump H, Steenpass L. Angelman syndrome-derived neurons display late onset of paternal UBE3A silencing. Sci Rep. 2016;6:30792
  • Matschke J, Riffkin H, Klein D, Handrick R, Lüdemann L, Metzen E, Shlomi T, Stuschke M, Jendrossek V. Targeted Inhibition of Glutamine-Dependent Glutathione Metabolism Overcomes Death Resistance Induced by Chronic Cycling Hypoxia. Antioxid Redox Signal. 2016;25(2):89-107
  • Schütze A, Vogeley C, Gorges T, Twarock S, Butschan J, Babayan A, Klein D, Knauer SK, Metzen E, Müller V, Jendrossek V, Pantel K, Milde-Langosch K, Fischer JW, Röck K. RHAMM splice variants confer radiosensitivity in human breast cancer cell lines. Oncotarget. 2016;7(16):21428-40
  • Kipkeew F, Kirsch M, Klein D, Wuelling M, Winterhager E, Gellhaus A. CCN1 (CYR61) and CCN3 (NOV) signaling drives human trophoblast cells into senescence and stimulates migration properties. Cell Adh Migr. 2016;10(1-2):163-78
  • Klein D, Schmetter A, Imzak R, Wirsdörfer F, Unger K, Jastrow H, Stuschke M, Jendrossek V. Therapy with multipotent mesenchymal stromal cells protects lungs from radiation-induced injury and reduces the risk of metastasis. Antioxidant Redox Signaling 2016;24(2):53-69
  • Klein D, Schmitz T, Verhelst V, Panic A, Schenck M, Reis H, Drab M, Sak A, Herskind C, Maier P, Jendrossek V, Endothelial Caveolin-1 regulates the radiation response of epithelial prostate tumors. Oncogenesis 2015;4:e148. doi: 10.1038/oncsis.2015.9
  • Klein D, Meissner N, Kleff, Jastrow H, YamaguchiM, Ergün S, Jendrossek V. Nestin(+) tissue-resident multipotent stem cells contribute to tumor progression by differentiating into pericytes and smooth muscle cells resulting in blood vessel remodeling, Frontiers Oncol. 2014; 4:169
  • Klein D, Benchellal M, Kleff V, Jakob HG, Ergün S. Hox genes are involved the differentiation of vascular wall-resident multipotent stem cells into smooth muscle cells. Scientific Reports. 2013;22;3:2178
  • Weißhardt P, Trarbach T, Dürig I, Paul A, Reis H, Tilki D, Miroschnik I, Süleyman Ergün S, Klein D. Tumor vessel stabilization and remodeling by anti-angiogenic therapy with bevacizumab. Histochem Cell Biol. 2012;137(3):391-401
  • Klein D, Weisshardt P, Kleff V, Jastrow H, Jakob HG, Ergün S. Vascular wall-resident CD44+ multipotent stem cells give rise to pericytes and smooth muscle cells and contribute to new vessel maturation. PLoS One. 2011;6(5):e20540
  • Ergün S, Tilki D, Klein D. Vascular Wall as a Reservoir for Different Types of Stem and Progenitor Cells. Antioxid Redox Signal. 2011;15(4):981-95. (Review)
  • Géraud C, Schledzewski K, Demory A, Klein D, Kaus M, Francis Peyre, Sticht C, Evdokimov K, Lu S, Schmieder A, Goerdt S, Liver sinusoidal endothelium: A microenvironment dependent differentiation program in rat including the novel junctional protein Leda-1. Hepatology 2010;52(1):313-26
  • Klein D, Demory A, Peyre F, Kroll J, Augustin HG, Helfrich W, Kzhyshkowska J, Schledzewski K, Arnold B, Goerdt S. Wnt2 acts as a cell type-specific, autocrine growth factor in rat hepatic sinusoidal endothelial cells cross-stimulating the VEGF pathway. Hepatology. 2008; 47(3):1018-31.


Curriculum vitae


Studium und Abschlüsse

 

2015
Habilitation/ Venia legendi für das Fach Zellbiologie (Tumorforschung) Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen

2005
PhD in Biochemie (Dr. rer. nat.) Institut für Physiologische Chemie, Universitätsklinikum Bonn, Universität Bonn

1996 - 2001
Studium der Chemie (Dipl.) an der Universität zu Köln

 

Wissenschaftlicher Werdegang

 

Seit 2015
Nachwuchsgruppenleiterein, Institut für Zellbiologie (Tumorforschung)

2011 - 2015
Postdoc: Institut für Zellbiologie (Tumorforschung), Universitätsklinikum Essen

2008 - 2011
Postdoc: Institut für Anatomie, Universitätsklinikum Essen
(09/10-03/11 Elternzeit)

2005 - 2008
Postdoc: Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Mannheim, Universität Heidelberg
(03/08-12/08 Elternzeit)

2002 - 2005
Dissertation (Dr. rer. nat.), Universität Bonn

 

Auszeichnungen


2018
Dr.-Franz-Holeczke-Preis des Verbandes für medizinischen Strahlenschutz in Österreich

2018
Paper-of-the-Year-Preis (Bereich Biologie) der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung e. V.

2015

Dieter-Frankenberg-Nachwuchspreis der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung e. V.


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