Ausblick auf mögliche neue Therapien bei Gastrointestinalen Stromatumoren
Einleitung
Bis vor wenigen Jahren gehörten Gastrointestinale Stromatumore (GIST) zu den am schwierigsten zu behandelnden Tumoren, für die es außer der Operation, keine wirksame Therapiemöglichkeiten gab. Im Gegensatz zu vielen anderen Tumorerkrankungen erwiesen sich GIST als außerordentlich unempfindlich gegenüber klassischen Chemotherapien. Trat eine Streuung der Tumorzellen auf (Metastasierung), konnte in aller Regel nur versucht werden, die Beschwerden, die durch den Tumor auftraten, mit Hilfe von Schmerzmitteln oder Entlastungsoperationen zu lindern.
Wie die meisten Leser sicher wissen, hat die Einführung von Glivec in die Therapie von GIST die Behandlungsmöglichkeiten dramatisch verbessert. Bei verhältnismäßig geringen Nebenwirkungen, kann bei etwa der Hälfte aller Patienten durch eine kontinuierliche Tablettentherapie mit Glivec eine deutlich Tumorverkleinerung und zusätzlich bei etwa weiteren 30% eine langfristige Tumorstabilisierung erzielt werden. Die Überlebenszeit von Patienten mit metastasiertem GIST konnte dadurch bei häufig sehr guter Lebensqualität im Schnitt verdreifacht werden.
Das Problem der Glivec-Resistenz?
Obwohl Glivec für viele Patienten den unmittelbaren Schrecken vor GIST genommen hat, muss man davon ausgehen, dass eine Heilung der Erkrankung in den allermeisten Fällen durch die Behandlung nicht erzielt werden kann. Zwar liegen die endgültigen Zahlen bisher noch nicht vor, jedoch wurde in den bisherigen Studien bereits bei mehr als zwei Dritteln aller Patienten, die auf eine Therapie mit Glivec auch angesprochen haben, im Schnitt nach etwa 2 bis 2½ Jahren eine Progression, d.h. ein erneutes Tumorwachstum unter Therapie beobachtet. Ob ein kleiner Teil der Patienten dennoch langfristig geheilt sein könnte, ist aufgrund der fehlenden Nachbeobachtungszeit bisher jedoch noch unklar.
Nichtsdestotrotz muss man davon ausgehen, dass die Aussicht von Patienten mit GIST, die unter Therapie mit Glivec ein Tumorwachstum aufwachsen, ungefähr vergleichbar ungünstig ist, wie vor Einführung von Glivec.
Die Entwicklung von erfolgreichen Therapien für Patienten mit Glivec-Unempfindlichkeit (-resistenz) gewinnt daher zunehmend eine überragende Bedeutung, da immer mehr Patienten, die in den letzten 4 Jahren mit einer Glivec-Therapie gestartet haben, eine Resistenz auf Glivec aufweisen.
Wie "funktioniert" ein GIST?
Um die möglichen Therapieansätze bei Glivec-Resistenz verstehen zu können, müssen in Grundzügen die Ursache von GIST aber auch die Wirkungsweise von Glivec erklärt werden.
Wesentlicher "Motor" der GIST-Erkrankung ist das KIT-Protein, welches in der Zellmembran verschiedener Zellen im menschlichen Körper verankert ist. In gesunden Menschen kann man sich die Funktion von KIT grundsätzlich wie die eines Lichtschalters vorstellen. Bindet der Botenstoff SCF (Stammzellfaktor) an den äußeren Teil, den Rezeptor, von KIT, aktiviert der innere Teil (Kinase) eine Reihe von Botenstoffen, die in einer Kettenreaktion das Signal bis zum Zellkern weiterleiten. Dort löst das "Anschalten" von KIT verschiedene Reaktionen aus, wie z.B. die vermehrte Zellteilung aber auch die Verhinderung des kontrollierten Zelltodes. Gesunde Zellen haben einen sehr effektiven Mechanismus, den "Lichtschalter" KIT wieder auszuschalten, in der Regel durch Einstülpen ("Internalisierung") und Zerstören ("Proteasomale Degradation") des gesamten Rezeptors.
Bei GIST ist der Lichtschalter KIT quasi auf der "An"-Position eingeklemmt, ohne dass der Botenstoff SCF an KIT gebunden ist. Ursache dieser Störung sind bei fast allen Patienten Gen-Mutationen im Membran-nahen Teil von KIT. Aus Gründen, die bisher auch noch nicht klar sind, greift der normale Rückkopplungs bzw. Kontrollmechanismus, nämlich die Zerstörung von KIT durch die Internalisierung, bei GIST nicht mehr. Das Ergebnis dieser Störung ist eine ungehemmt Teilung und ein verlängertes Leben der GIST-Zellen.
Wie funktioniert KIT?
Im Gegensatz zu einem Lichtschalter, bei dem das Signal als elektrische Energie durch ein Stromkabel fließt, wird bei biologischen Prozessen, wie z.B. bei dem KIT-Signalweg, das Signal durch Übertragen von Energie-Päckchen (Phosphaten) "weitergereicht". Als Phosphatspender dient dabei meist ein ringförmiges Molekül, dass ATP heißt.
Proteine, die andere Proteine mit Energie bzw. Phosphaten "aufladen" können, nennt man Kinasen. Glivec beispielsweise macht dem Phosphat-Spender ATP den Bindungsplatz am Kinase-Teil des KIT-Proteins streitig, und verhindert, dass KIT die Energiepäckchen an die weitergeschalteten Moleküle weitergeben kann. Glivec schaltet damit die gesamte Signalkaskade, die auf den Schalter KIT angewiesen ist - bildhaft gesprochen also das Licht für die Zelle - aus.
Warum entwickeln GIST Glivec-Resistenz?
Die Mutationen, die den "Lichtschalter" KIT in der An-Position einklemmen, lassen sich bereits in sehr kleinen GIST nachweisen. Deshalb geht man davon aus, dass sie für die Entstehung von GIST von ganz entscheidender Bedeutung sind. Bei vielen anderen Krebsarten treten mit Fortschreiten der Erkrankung häufig viele zusätzliche genetische Störungen auf, die für den Tumor wichtiger werden als die initiale Störung. Glücklicherweise scheint KIT auch bei GIST, die bereits sehr groß sind oder auch schon gestreut haben ("metastasiert") noch eine Schlüsselrolle für das Wachstum und das Überleben der Zellen zu haben. Das erklärt auch, warum durch die Hemmung von KIT durch Glivec bei dem Großteil aller Patienten - unabhängig davon, wie weit der Tumor bereits fortgeschritten ist - das Wachstum gestoppt wird.
Warum aber führt Glivec nicht zur Heilung von GIST sondern im Gegenteil, hört Glivec nach einigen Jahren auf zu wirken?
Bei dem Großteil von Patienten, bei denen Glivec nach anfänglichem Erfolg nicht mehr wirkt, finden sich neben der ursprünglichen Mutation, welche den KIT-Schalter überhaupt erst eingeschaltet hat, zusätzliche Mutationen genau in dem Bereich, an dem Glivec bindet. Stellt man sich die ATP/Glivec-Bindungsstelle ("ATP-Bindungsdomäne", siehe oben, als Schloss vor und Glivec ist der Schlüssel, so führen einige Mutationen dazu, das der Schlüssel (Glivec) sich viel schwerer drehen lässt, während andere Mutationen quasi das ganze Schloss komplett auswechseln. Je nachdem, wo genau in der ATP-Bindungsstelle also diese Mutationen auftreten, ist die Fähigkeit von Glivec zu binden, mehr oder weniger eingeschränkt. Das erklärt vermutlich zum einen, warum sich die Glivec-Resistenz unterschiedlich schnell entwickelt, und zum Anderen, warum beim Absetzen von Glivec teilweise ein deutlich rascheres Wachstum des GIST beobachtet werden kann. Trotz Resistenzmutationen kann Glivec also noch teilweise hemmende Wirkung entfalten. Um bei dem obigen Vergleich zu bleiben; der "Lichtschalter" KIT wird also durch Glivec nur noch gedimmt und nicht mehr ausgemacht.
In einem kleineren Teil von Patienten haben sich die GIST-Zellen noch andere Mechanismen "ausgedacht", um dem Effekt von Glivec entgegenzuwirken. In etwa 10% aller bisher untersuchten Patienten, haben die GIST-Zellen eine genetische "Kopiermaschiene" aktiviert und die Anzahl der KIT-Gene um ein Vielfaches erhöht. Durch die erhöhte Anzahl an "Druckvorlagen" für das KIT-Protein ("Amplifikation") wird offensichtlich die Anzahl von KIT auf der Zelloberfläche deutlich erhöht, was zur Glivec-Resistenz beitragen kann.
KIT bleibt das Ziel bei Glivec Resistenz, was bedeutet das?
Wie schon oben erwähnt, gibt es viele Hinweise darauf, dass KIT auch bei Glivec-Resistenz noch einen wichtigen Motor für die Tumorzellen darstellt. Zumindest findet sich bei über 90% aller Patienten mit Glivec-Resistenz bzw. nach Entfernung von Glivec-behandelten GIST eine starke bis sehr starke KIT-Aktivierung und Expression. Kern des Problems der Glivec-Resistenz scheint daher KIT selbst zu sein, was sicherlich eine gute Nachricht darstellt! Aus therapeutischer Sicht ist es nämlich sehr viel leichter eine gezielte Therapie für ein bekanntes Problem als für ein unbekanntes Problem zu finden.
Aktuelle Therapiestrategien bzw. Therapiestudien fokussieren daher fast ausnahmslos auf die direkte oder indirekte Hemmung von KIT sowie der oben beschriebenen KIT-abhängigen Signalwege
Der "klassische" Weg
Bei den direkten KIT-Inhibitoren muss man zwischen spezifischen KIT-Inhibitoren sowie Inhibitoren mit hemmender Wirkung gegenüber anderen, mit KIT nicht-verwandten Proteinen unterscheiden. Glivec zählt zu den hoch spezifischen Proteinhemmstoffen, die neben KIT nur noch wenige, sehr ähnliche Proteine (z.B. BCR-ABL bei der CML oder PDGFRA) hemmen können. Eine ähnliche hohe Spezifität weist AMN107 auf, das allerdings eine verbesserte Wirksamkeit bei vielen Glivec-resistenter KIT-Mutationen zeigt. Erste Erfahrungen mit AMN107 wurden diese Jahr bereits auf einer amerikanischen Tagung vorgestellt, die neben ermutigenden Ergebnissen aus der vorklinischen Testung auch bereits erste Hinweise für eine klinische Wirksamkeit zeigten.
BMS354825 wurde ebenso wie Glivec primär für die Behandlung der Glivec-resistenten Leukämie (CML) entwickelt. Ebenso wie AMN107 weist BMS354825 eine hohe spezifische Hemmung verschiedener KIT-Mutationen auf sowie zusätzlich eine gute Wirksamkeit gegenüber sog. Src-Kinasen. Diese spielen eine wichtige Rolle bei der CML-Leukämie allerdings ist noch unklar, ob Src-Kinasen bei GIST eine ähnlich wichtige Rolle spielen.
Zu den Hemmstoffen mit breiterer Wirkung zählt Sutent (bzw. Sunitinib oder SU11248), welches neben KIT auch noch verschiedene andere Proteinkinasen hemmt die z.B. an der Gefäßneubildung ("Angiogenese") von Tumoren beteiligt sind (z.B. VEGFR). Die Wirksamkeit bei Glivec-Versagen konnte bereits in mehreren Studien belegt werden, allerdings scheint nur ein kleinerer Teil der Patienten einen längeren klinischen Nutzen der Therapie zu haben (Ansprechrate: 10%, mediane Zeit bis zum erneuten Tumorwachstum: 6 Monate). Sutent ist derzeit das einzige Medikament, welches bereits für die Therapie bei Glivec-Versagen (allerdings erst in den USA) zugelassen wurde; eine Zulassung in Europa wird für dieses Jahr erwartet.
Neben Sutent werden aktuell im Rahmen von Studien noch AMG607 sowie PKC412 untersucht, die ebenfalls neben der Wirkung auf KIT, eine hemmende Wirkung auf andere Proteinkinasen aufweist. Erste aussagefähige klinische Daten werden dazu in diesem Jahr erwartet.
Wie bereits oben erwähnt wurde, stellen Mutationen an der Glivec-Bindungsstelle von KIT einen wichtigen Mechanismus bei der Entwicklung von Glivec-Resistenz dar. Dabei häufen sich in den letzten Monaten die Hinweise, dass dieser Mechanismus komplexer ist als zunächst angenommen. Die Arbeitsgruppe von Dr. Wardelmann (Institut f. Pathologie, Universitätsklinikum Bonn) konnte kürzlich zeigen, dass nicht nur eine einzelne zusätzliche Mutation von KIT auftritt, sondern dass innerhalb eines Patienten eine Vielzahl verschiedener Mutationen auftreten können. Dass bedeutet, das ein wirksamer, direkter Hemmstoff von KIT im Idealfall einen "Universalschlüssel" für die sehr unterschiedlichen "Schlösser" in der ATP(Glivec-)-Bindungsdomäne darstellen müsste. Bisherige Untersuchugen zeigen aber, dass keiner der o.g. Hemmstoffe ein derart universale Hemmwirkung aufweist.
Das Problem bei der "Wurzel" packen
Um dieses Problem in Angriff zu nehmen, werden zwei unterschiedliche Strategien verfolgt, welche indirekt versuchen, die von KIT kontrollierte "Lichterkette" von Wachstumssignalen zu hemmen.
Wie weiter oben bereits erwähnt, führt die unkontrollierte Aktivierung von KIT zur ebenfalls unkontrollierten Aktivierung verschiedener Signalwege. Als wichtigster Signalweg konnte dabei in den letzten Jahren der PI3K-Weg identifiziert werden, zu dem die Protein AKT und MTOR gehören. Bereits seit längerer Zeit wird die Wirksamkeit einer Kombination von Glivec und dem MTOR-Inhibitor RAD001 untersucht, da es Hinweise für eine Wirkverstärkung von Glivec durch RAD001 in GIST-Zellen gibt. Ob die Hemmung von MTOR eine wirksame Strategie darstellt, ist bisher noch nicth klar. Ein weiterer Ansatz ist die Hemmung von AKT, die in der Signalkette noch oberhalb von MTOR liegt, und damit möglicherweise eine potentere Wirkung haben könnte. Der AKT-Hemmstoffs Perifosin wird in diesem Zusammenhang in Kombination mit Glivec bei Glivec-resistenten GIST im Rahmen einer klinischen Studie geprüft.
Papierflugzeuge und GIST?
Wie bereits oben erwähnt wurde, ist die Regulation des überaktiven KIT-Proteins in GIST-Zellen gestört bzw. überfordert. Kürzlich konnte allerdings gezeigt werden, dass KIT eine Achillesferse besitzt, welche möglicherweise die reguläre "Verschrottung" von KIT ("proteasomale Degradation") ermöglichen könnte:
Zur Herstellung von Proteinen muss innerhalb jeder Zelle eine komplexe Produktionskette in Gang gesetzt werden. Die genetische Information für Proteine liegt in Form einer einfachen Kette von DNA-Molekülen als "Matritze" im Zellkern vor. Diese DNA-Kette wird zunächst in eine RNA-Kette umgeschrieben und anschließend in eine Proteinkette übersetzt. Damit Proteine allerdings funktionieren können, müssen sie eine dreidimensionale Struktur annehmen. Eine GIST-Patientin, die als wissenschaftliche Beraterin für GIST Support International arbeite, hat kürzlich dafür einen wunderbaren Vergleich gebracht, indem sie die Faltung der Proteine, mit der Faltung von Papierflugzeugen verglich. Ohne die Faltung kann ein Blatt Papier nicht fliegen und ein Protein seine Funktion nicht erfüllen.
Die Hilfsproteine, die bei der Faltung von Proteinen benötigt werden, werden zutreffend Chaperones genannt, was übersetzt "Anstandsdamen" heißt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass eines dieser Chaperone-Moleküle, Heat-Shock-Protein 90 (HSP90), offensichtlich von überragender Bedeutung für die Faltung bzw. Stabilisierung von KIT ist.
Durch einen Hemmstoff von HSP90, 17-AAG, fällt die wichtigste Stabilisierungs- und Faltungsmaschine für KIT aus und KIT wird in den Abbaukreislauf der Zelle überführt. Das bedeutet, dass nicht nur der KIT-Schalter ausgeschaltet wird (wie bei Glivec) sondern, bildlich gesprochen, der Schalter quasi aus der Wand gerissen wird. Dieser Effekt von HSP90-Inhibitoren wurde unabhängig vom Vorliegen verschiedener Resistenz-Mutationen beobachtet, und könnte möglicherweise das Problem der fehlenden Unversalität der direkten KIT-Inhibitoren gegenüber den komplexen KIT-Mutationen elegant lösen. Da HSP90-Inhibitoren vor allem übermäßig aktivierte Proteinkinasen hemmen, sind die Effekte auf "normale" Proteine, und damit vermutlich auch die zu erwartenden Nebenwirkungen, gering.
Eine Studie mit dem 17-AAG-Abkömmling IPI-504 wurde kürzlich in Boston initiiert und erste Ergebnisse können möglicherweise bereits in diesem Jahr erwartet werden.
Fazit:
Die Entwicklung alternativer Therapien bei Glivec-resistenten GIST verläuft zurzeit außerordentlich dynamisch und eine Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten in den nächsten 1 bis 2 Jahren erscheint sehr wahrscheinlich. Die hohe Motivation und Bereitschaft vieler GIST-Patienten, sich im Rahmen klinischer Studien behandeln zu lassen, trägt dabei in einem hohen Maße zur raschen Weiterentwicklung und Integration neuer Therapien bei. Die Anbindung an ein erfahrenes Zentrum ist in diesem Zusammenhang sicherlich sehr ratsam.
Ausgewählte Literaturnachweise zum Thema: