Prof. Dr. med. Jörg F. Schlaak

Labormitarbeiter:

Die Rolle des Interferon stimulierten Gens 15 in der Pathogenese der chronischen Hepatitis C Virus Infektion

Wir konnten zeigen, dass das IFN-stimulierte Gen 15 (ISG15) völlig unerwartet offensichtlich eine wichtige Rolle im Replikationszyklus des Hepatitis C Virus spielt, da dessen Suppression mittels siRNA zu einer deutlich Unterdrückung der HCV-Replikation führt. Eine Überexpression führt hingegen zu einer deutlichen Steigerung der Replikation. Zurzeit werden siRNA-basierte Strategien zur Hemmung dieses Gens entwickelt.

Dieses Forschungsfeld, welches bisher durch Industriemittel gefördert worden ist, bauen wir in Kollaboration mit unseren Kollaborationspartnern am NIAID/NIH in Bethesda weiter aus, um weitere prädiktive Marker zu identifizieren. Hierzu führen wir nunmehr auch neben den Transkriptomanalysen Proteom- und Genomuntersuchungen durch, um entsprechende Gewebs-, Serum- und DNA-Marker zu definieren. Hier konnten bereits erste Kandidaten identifiziert werden, deren funktionelle und diagnostische Relevanz zurzeit überprüft wird. Weiterhin werden zurzeit neue Fibrosemarker sowie prognostische Marker für das hepatozelluläre Karzinom evaluiert.

Die Rolle des angeborenen Immunsystems in der Pathogenese depressiver Störungen sowie kognitiver Dysfunktion bei Patienten mit chronischer Hepatitis C

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C finden sich gehäuft kognitive Dysfunktionen sowie eine in vielen Fällen subklinische depressive Stimmungslage. Zum anderen ist die Behandlung dieser Patienten mit IFN-α in etwa 30% durch die Entwicklung depressiver Nebenwirkungen kompliziert, wobei die molekularen Grundlagen hierfür jeweils nicht klar waren.

Wir konnten zeigen, dass eine IFN-induzierte Depression bei diesen Patienten mittels Transkriptomanalyse mit hoher Genauigkeit vorhersagbar ist. Hierfür sind im wesentlichen 16 Gene verantwortlich, wobei interessanterweise für sechs dieser Gene (DYNLT1, GCH1, TOR1B, DISC1, MEF2A, ST3GAL5) bereits eine Assoziation zu schweren Depressionen bzw. neuronalen Entwicklungsvorgängen im Gehirn publiziert wurde. In HCV-nativen Patienten mit einer schweren depressiven Episode einer psychiatrischen Erkrankung (SDE) wurde ebenfalls eine Überstimulierbarkeit dieser Gene durch IFN gefunden, wobei diese Patienten auch eine gesteigerte endogene IFN-β Produktion zeigten. Schließlich konnte in Gehirnproben von Suizidopfern im Vergleich zu Kontrollen eine selektiv deutlich gesteigerte Expression der von uns identifizierten Gene sowie von IFN-β gefunden werden, was die Relevanz der im peripheren Blut erhobenen Befunde untermauert.

Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass eine selektive Überstimulierbarkeit durch exogene (IFN Therapie) oder endogene (SDE Patienten) Typ I IFNe zur Entwicklung von depressiven Symptomen führen kann. Dies eröffnet die Möglichkeit, neue Substanzklassen zur Behandlung von depressiven Erkrankungen sowie neue molekulare Tests zur Depressionsdiagnostik zu entwickeln. Es werden jetzt prospektive Validierungstudien in psychiatrisch und psychosomatisch erkrankten Kollektiven durchgeführt. Ferner werden entsprechende Untersuchungen bei Patienten mit funktionellen Darmerkrankungen, bei denen oft eine depressive Stimmungslage vorliegt, durchgeführt.

Regulation der Leberregeneration durch das angeborene Immunsystem (DFG SCHL 377/6-1 & 6-2)

Im Rahmen der Klinischen Forschergruppe 117 („Optimierung der Leberlebendspende“) beschäftigt sich die Arbeitsgruppe mit der Regulation der Leberregeneration nach Leberresektion und Teillebertransplantation durch das angeborene Immunsystem. Hier konnten wir zeigen, dass verschiedene Mediatoren (VEGF, T3, Erythropoietin) sowie Glycin in der Lage sind, die Leberregeneration deutlich zu verbessern. Diese Experimente werden nunmehr auf sogenannte marginale Organe (exp. Leberverfettung) ausgedehnt. Hier zeigen erste Ergebnisse, dass eine Behandlung mit VEGF zu einer erheblichen Senkung der Mortalität nach ausgedehnter Leberresektion im Fettlebermodell der Ratte führt.

In unserem Labor untersuchen wir schwerpunktmäßig die Rolle des Immunsystems (und hier insbesondere des angeborenen Immunsystems) bei chronischen Lebererkrankungen. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf den chronischen virusbedingten Hepatitiden (HBV, HCV) und deren Komplikationen wie hepatozellulärem Karzinom, Leberfibrose/zirrhose sowie kognitiver Dysfunktion/Depression (bei HCV).

Hierbei werden zum einen grundlagenorientierte Untersuchungen auch unter Benutzung von Tiermodellen (Maus, Ratte, Woodchuck) durchgeführt, wobei unser wichtigster Partner hierbei das Institut für Virologie ist. Zum anderen arbeiten wir an einer Reihe translationaler Projekte mit klinischen Proben, die uns von der Chirurgischen Klinik, den Instituten für Pathologie bzw. Rechtsmedizin sowie der Klinik für Psychiatrie zur Verfügung gestellt werden.

Auf nationaler Ebene ist unser wichtigster Kooperationspartner das Medizinische Proteomcenter in Bochum, mit dem wir neben Grundlagenprojekten insbesondere Fragestellungen im Bereich Leberfibrose und HCC bearbeiten.

International konnten wir u. a. eine enge und produktive Kooperation mit der Arbeitsgruppe Kottilil vom LIR/NIH in Bethesda (Direktor Prof. Anthony Fauci) etablieren. Hier steht die Detektion neuer Biomarker bei HIV/HCV Koinfektion sowie HCV Monoinfektion im Vordergrund.